【腦客中國·科研】趙穎俊：阿爾茨海默病免疫治療策略探究

2024年8月7日晚20點，廈門大學醫學院趙穎俊教授作為腦客中國科研第154位講者為大家帶來主題為《阿爾茨海默病免疫治療策略探究》的報告。以下內容節選自直播視頻：

1、阿爾茲海默病概述

大家晚上好，很榮幸受到腦客中國的邀請。

今天主要是想和大家探討一下阿爾茲海默病免疫治療策略的一些前沿進展。首先是阿爾茲海默病的概述，阿爾茲海默癥是在1906年，德國的神經科學家Aloysius Alzheimer博士首次發現并命名的。阿爾茲海默癥最主要的一個臨床癥狀就是認知功能的損傷，主要表現在中后期就是癡呆的癥狀，同時還有冷漠抑郁、交流障礙等其他臨床問題。

AD最主要的病理特征包括神經元內的纖維纏結，它主要是由細胞內過度磷酸化的tau蛋白組成，還有細胞外的淀粉樣斑，由β-淀粉樣蛋白（Aβ）組成；從細胞層面來說，阿爾茲海默病患者大腦當中存在膠質細胞的增生，主要指的是星型膠質細胞和小膠質細胞的增生。

不管是有毒蛋白的聚集或是膠質細胞的增生，他們最后會導致一個共同的結果，就是AD患者大腦的萎縮。AD患者腦萎縮的原因其實非常明確，就是因為他大腦當中的神經元死了，并且丟失了。

然后這邊給大家再強調一下，就是阿爾茲海默病不能等于癡呆。要確診阿爾茲海默病，除了要具有之前說過的臨床癥狀，還必須得同時具有Aβ和Tau的病理特征。如果沒有這些證據，就不能稱之為阿爾茲海默癥，只能稱之為疑似阿爾茲海默病，或者叫臨床阿爾茲海默癥。

2、治療及發病機制

目前已經獲得美國FDA批準上市的AD藥物主要分為三類，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體調節劑和Aβ單抗藥。這三類藥物它們的作用機理是不太一樣的，乙酰膽堿酯酶抑制劑能夠提高神經遞質乙酰膽堿水平；NMDA受體調節劑能夠減弱NMDA受體介導的神經興奮毒性；Aβ單抗藥主要是減少Aβ病理，清除淀粉樣斑，實現緩解認知衰退。

雖然作用機制不太一樣，但在臨床上這三類藥物都顯示出了對認知衰退緩解的作用，都能夠不同程度上緩解AD病人的認知衰退，但是這些藥物僅僅能夠緩解認知損傷，不能夠改善AD患者的認知功能。

我覺得其中最主要的可能原因首先是散發性AD發病機制不明。 解決方案是利用新模型（人源化小鼠、非人靈長類動物、人腦類器官等）、新技術（多組學等）系統深入闡明機制，尋找關鍵靶點。

第二個原因就是我認為這些藥物目前都沒有哪個藥能夠阻止AD患者大腦當中神經元死亡。第三個可能原因是干預時間有可能過晚。因此對AD的干預或者治療還是比較依賴于對AD的早期診斷。  

要探討AD的治療策略，我們首先還是對AD的發病機制有所了解。AD發病機制假說其實有很多，最主流的還是Aβ級聯假說，其次還有Tau蛋白假說、炎癥假說等等。今天我們的報告主要是集中在Aβ級聯假說和Tau蛋白假說。

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